По данным Всемирной организации здравоохранения за 2015 год (более свежей статистики пока нет) от рака умерло 8,8 миллионов людей. Онкологические заболевания унесли каждого шестого человека в мире. При этом ежегодно страшный диагноз ставится 10-14 миллионам новых пациентов. И хотя рак значительно уступает по уровню смертности сердечно-сосудистым заболеваниям, он до сих пор остается в сознании большинства приговором. Трагические случаи, максимально освещенные журналистами в России, – смерть Жанны Фриске, Михаила Задорнова и Дмитрия Хворостовского - на фоне чуть не ежедневных рапортов медиков об открытии новых эффективных средств против рака оставляют в недоумении. Неужели мы до сих пор бессильны перед опухолями? На самом деле за последние 10 лет в борьбе с раком произошел настоящий прорыв, однако его плоды пока не дошли до массового пациента, утверждает заведующий отделом науки "КП" Даниил Кузнецов.
Что такое рак?
Болезнь эта известна с древних времен. А термин ввел Гиппократ. Ему показалось, что опухоль напоминает клешню рака, поэтому он дал ей название carcinos – карцинома, откуда уже оно попало в латинский и затем английский язык – cancer, а потом было буквально переведено на русский. Строго говоря, современные врачи называют раком только злокачественные опухоли из эпителиальной ткани – карциномы. Однако такие новообразования могут возникать во всех тканях – костной, соединительной или мышечной (саркомы), нервной (глиомы), клетках лимфатической системы (лимфомы), крови и костного мозга (лейкемии) и т.д.
Все ткани живых организмов состоят из клеток. Они регулярно делятся, образуя новые "молодые" клетки, а старые или поврежденные отмирают – совершают добровольное "самоубийство", которое по-научному называется апоптоз. Как деление клеток, так и апоптоз регулируются посредством особых генов, содержащихся в ДНК. И вся проблема в том, что ДНК постоянно повреждается - как в процессе деления, так и из-за воздействия внешних факторов, таких как ультрафиолетовое (солнечный свет) или ионизирующее излучение (радиация), химические соединения (компоненты табачного дыма, токсины, асбест и прочее), разнообразные стрессы, а также вирусы, бактерии или паразиты.
Шутка ли, но в геноме одной соматической клетки может произойти до 10 000 ошибок в сутки! Однако наш организм активно борется с ними. Например, проводя репарацию ДНК – исправляя разнообразные повреждения и разрывы. Или "проверяя" контрольные точки клеточного цикла, прохождение которых либо "разрешает" клетке образовать какие-то компоненты, подготовиться к делению и, наконец, образовать новые клетки. Либо, наоборот, запускает "стоп-сигналы". Если репарация ДНК не завершилась успехом, а контрольные точки не были пройдены, то запускается апоптоз – запрограммированная клеточная смерть.
Проблема в том, что одновременно могут случиться сразу несколько мутаций. И тогда нарушатся как механизмы деления клетки, так и апоптоза. Она начнет постоянно, как заведенная, делиться и напрочь отказываться умирать. Впрочем, это ещё не значит, что она вызовет злокачественную опухоль, ведь у нас ещё работает иммунная система. Клетки со сбоями и даже "микроопухоли" возникают в организме человека регулярно, чаще всего с 20 лет. Однако естественные киллеры (клетки-убийцы) иммунной системы держат их под контролем.
И всё бы хорошо, но мутаций, особенно при неблагоприятных внешних условиях, проходит так много, что некоторые "клетки-мутанты" благополучно проскакивают все барьеры. А с возрастом наша иммунная система слабеет. Выжившая дефективная клетка делится, их становится всё больше, они приобретают новые неблагоприятные мутации и вот наступает тот момент, когда баланс может сместиться - клетка переродится и станет врагом организма. Она станет "бессмертной" и бесконтрольной. Превратится в организм-чужак, пожирающий организм хозяина.
Отдельные клетки опухоли эволюционируют, проходя жесточайший естественный отбор в борьбе с иммунной системой, и приобретают способность отделяться от "материнской" опухоли и путешествовать по кровеносным и лимфатическим сосудам, откуда попадают в другие органы, образуя метастазы. И это начало конца. Опухоли лишают нормального питания другие органы, разрушают их структуру, блокируют различные выводящие пути, снижают кроветворные функции, вызывают наполнение легких жидкостью, многочисленные тромбы, инсульты и совершенно дикие непереносимые боли. А в конечном итоге смерть.
Раннее предупреждение
Главный фактор риска - возраст. И действительно, в России у женщин количество диагностированных онкозаболеваний начинает расти по экспоненте с 25 лет. Риск практически удваивается каждые четыре года, достигая максимума между 60 и 70 годами. У мужчин нарастает вероятность появление рака с 35 лет. До 55 лет она примерно на 30% ниже, чем у женщин. В возрасте 55-59 практически сравнивается, а затем с 60 до 70 превосходит женские показатели.
В России отмечено серьезное увеличение заболеваемости онкологией, однако этот рост происходит вовсе не из-за ухудшения жизни и здравоохранения, а как раз наоборот: за последние полтора десятка лет рак научились очень хорошо диагностировать, причём на ранней стадии. Более того, прогнозы по успешной терапии злокачественных опухолей напрямую зависят от ранней диагностики. Поэтому первым и самым эффективным методом являются регулярные комплексные медицинские обследования, позволяющие выявить проблему до того, как она станет фатальной.
Последние пять лет в нашей стране бурно развивается генетическое тестирование. Напомним, что рак – это результат фатальных мутаций, де-факто болезнь генома. В наших ДНК существуют онкогены – их активация может превратить клетку в раковую. А также гены-супрессоры, которые предохраняют клетку от перерождения.
К последним, например, относится ген BRCA1. Он участвует в репарации поврежденной ДНК, сохраняя целостность генома. При этом в человеческой популяции есть большое количество носителей мутантной формы данного гена. Всего таких мутаций на сегодняшний день известно более 1000, и каждая из них связана с повышением риска (в среднем на 20 процентов) рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишечника, гортани, кожи и прочих органов и тканей. Наибольшую опасность мутации BRCA1 несут для женщин. Если генетический анализ показывает, что у 25-летней девушки мутантная форма, то вероятность заболеть раком молочной железы до 70 лет повышается для нее на 50-80 процентов (в зависимости от других факторов), а раком яичников - на 30-40 процентов.
Наибольшую известность этот ген получил благодаря Анджелине Джоли. Пройдя генетический тест, она узнала, что у неё дефектная копия BRCA1, такая же была и у её матери, страдавшей от рака 10 лет и умершей в 56. Боясь повторить её судьбу, Джоли, уже имевшая к тому времени детей, решилась на превентивное удаление молочных желез – двойную мастэктомию - и яичников – овариэктомию.
Превентивный подход набирает большую популярность на Западе, особенно среди состоятельных людей, способных оплатить не только операции по удалению органов, но и дорогие косметические импланты. Впрочем, удаление яичников – это радикальный шаг, который исключает материнство и вызывает искусственную менопаузу. Однако генетическое тестирование сейчас за вполне умеренные деньги доступно каждому. Только в Москве есть несколько фирм, где вы можете узнать не только про свои варианты генов BRCA1 и BRCA2, но и множество других онкогенов и супрессоров. Рак молочной железы легко диагностируется на ранних стадиях. Если вы получите неблагоприятный генетический прогноз, вам лишь нужно будет раз в год проходить обязательное обследование.
Борьба до победного конца
Ок, хорошо. Мне 25 лет или 35. Я прошел генетическое обследование и выявил наследственные факторы риска. Ежегодно прохожу полное обследование. Но всё же, если я заболею, что меня ждёт? Вопрос не праздный.
Ещё в начале 2000-х превалировали три классических подхода к терапии злокачественных новообразований: хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Первая подразумевает полное хирургическое удаление опухоли и части тканей, с которыми она контактирует. Метод работает, только если опухоль небольшая, хорошо локализована и ещё не дала метастазов. К примеру, женщинам практически полностью отрезают пораженную грудь.
Далее (или иногда вместо) в ход идёт лучевая терапия – воздействие на опухоль или прилежащие ткани ионизирующим излучением, уничтожающим раковые клетки или предотвращающим их рост. Однако этот метод негативно действует и на здоровые клетки организма. Тот же эффект имеет и химиотерапия, использующая препараты, тормозящие бесконтрольное деление клеток. Они имеют генерализованное воздействие (затрагивающее весь организм в целом) и имеют массу побочных последствий (снижение иммунитета, выпадение волос и прочее). Но самое главное – ни один из них не дает гарантии полного излечения. Единичные клетки-мутанты могут выжить, а на фоне сниженного иммунитета вновь дать мощный рецидив.
Тем не менее в последние 15 лет развитие новых видов антираковой терапии идёт невероятными темпами. Президент Американского общества клинической онкологии Дэниэл Хэйс (Daniel Hayes) недавно заявил:
Когда 35 лет назад я пришёл в эту область, то не мог и вообразить, где мы окажемся сегодня. Сейчас мы можем эффективно выявлять рак на ранней стадии, осуществлять эффективную таргетную ("молекулярно-прицельную") терапию и минимизировать нежелательные последствия, чтобы наши пациенты могли жить дольше, лучше и более полноценно. Сегодня два из трёх пациентов с диагнозом рак продолжают жить спустя пять лет после его постановки.
Вторит ему и исполнительный директор Российского общества клинической онкологии Илья Тимофеев:
Я занялся онкологией в 2003 году. Тогда FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США – прим. ред.) зарегистрировало лишь один онкопрепарат, в течение следующих двух лет — еще два. А за десять месяцев 2017 года FDA одобрило двадцать четыре новых препарата. Такого прогресса в онкологии еще не было.
Главные успехи сейчас – это развитие по следующим основным направлениям: новые виды иммунотерапии, генная терапия, адресная доставка лекарств и наномедицина (использование экзотичеких способов уничтожения раковых клеток с помощью наночастиц), эксперименты с максимально широким количеством веществ, добываемых из ранее малоизученных растений (такие работы ведутся в российском Университете ИТМО) и глубоководных животных (здесь мировое лидерство за Дальневосточным федеральным университетом, сотрудничающим с лабораториями в Европе, США и Азии).
Полный и детальный обзор всех направлений может занять слишком много места, поэтому дадим лишь краткую характеристику всех направлений.
Иммунотерапия 2.0
Наша иммунная система вполне успешно подавляет клеток-мутантов и опухоли на начальных стадиях их возникновения. Однако в условиях такой беспощадной борьбы идёт и мощный естественный отбор раковых клеток. Выживают среди них наиболее приспособленные, умеющие использовать слабости нашей иммунной системы и её ограничения, обманывать клетки-киллеры. Иными словами, рак действует словно хакер, использующий уязвимости системы.
Основная цель всех разрабатываемых сейчас методов иммунотерапии – снять ограничения иммунной системы, которые мутанты используют в своих целях, и вновь заставить наши защитные системы атаковать "внутренних врагов". Раньше это удавалось в редких случаях. Лишь очень малое число пациентов демонстрировали стойкую ремиссию, однако сейчас идёт больше 1000 клинических исследований (на людях) различных форм иммунотерапии против разных видов рака. И результаты всё более обнадеживающие.
Генная терапия
Это подход, который может как дополнять иммунную терапию, так и выступать его альтернативой. Суть подхода заключается в переносе генов: в соматические клетки (это могут быть как раковые, так и клетки окружающих их тканей или иммунные) посредством обезвреженных вирусов или наночастиц вводят специальные генетические конструкции.
Работают они так: при введении в кровь вируса он распространяется по всему организму, но встраивается только в раковые клетки основной опухоли и метастазов. Там он экспрессирует (заставляет клетку вырабатывать) определенный белок, который запускает программу самоубийства. Раковые опухоли погибают.
Не так давно, в августе и октябре 2017 года, FDA одобрила препараты компаний Gilead Science и Novartis. Оба они комбинируют методы генной и иммунной терапии, перепрограммируя Т-лимфоциты пациента и обучая их распознавать раковые клетки – лимфомы и лимфобластного лейкоза. У больного делают забор Т-лимфоцитов, модифицируют их ex vivo в лаборатории, а затем вновь вводят пациенту, где они начинают охоту и уничтожение мутантов. Цена каждого курса терапии - 350 000 и 475 000 долларов.
Наномедицина
Крайне многообещающее направление. При химиотерапии необходимо принимать вредные лекарства в больших дозах, что чревато серьезными побочными эффектами. Раковые клетки во многом похожи на здоровые, из-за чего опасные для них соединения часто губительны и для нормальных клеток организма. Для преодоления этой проблемы используют наночастицы. Они способны доставлять крохотные дозы лекарства в нужную область и высвобождать его только там. Их ведут с помощью слабого магнитного поля по кровотоку, а когда они концентрируются в опухоли, резко усиливают внешнее магнитное поле (либо воздействуют иным способом). Высокотоксичное лекарство высвобождается прямо в опухоль, не повреждая здоровые ткани и не вызывая побочных эффектов.
Другой вариант – гипертермия. Например, недавно был проведен интересный эксперимент: мышам вводили золотые "нанозвезды" – наночастицы золота с множеством острых "лучей". Их вводили в организм грызунов с физиологическим раствором, после инъекции они быстро концентрировались внутри опухоли. Так происходило потому, что раковые клетки, в сравнении с обычными, имеют более высокий метаболизм и менее "разборчивы" к тому, что поглощают из окружающей среды.
После этого на опухоль воздействовали слабым лазером. Его излучение практически не поглощалось здоровыми клетками, зато крайне интенсивно - раковыми. Возникал сильный локальный перегрев, который приводил к гибели раковых клеток и исчезновению опухоли. Что интересно, затем пропадали и метастазы, так как погибшие клетки-мутанты утилизировались иммунной системой, и Т-лимфоциты невольно переобучались находить и уничтожать дефектные клетки.
Пока большинство таких исследований только на предварительных или доклинических стадиях (то есть пока ещё не было экспериментов с людьми). Однако всё это дело времени.
Новые вещества
Только перечисление всех новых веществ, которые сейчас проходят проверку в лабораториях, может занять не одну страницу. Так, в Университете ИТМО уже давно экспериментируют с крысами, имеющими маркеры высокого риска появления рака спинного и головного мозга. Их регулярно в условиях контролируемого эксперимента поят отваром таволги. Это в 2-3 раза снизило реальную заболеваемость грызунов по сравнению с контрольной группой.
В ДВФУ уже много лет совместно с немецкими, американскими и японскими учеными ведут изучение различных белков у дальневосточных моллюсков, в том числе малодоступных, живущих на большой глубине. Уже сейчас ими обнаружено несколько перспективных претендентов для диагностики и терапии рака.
Вместо заключения
Мы действительно сейчас на пороге реального перелома в борьбе человечества с онкологическими заболеваниями. Рак теснят на всех фронтах, но большинство результатов пока достигнуто на грызунах, а уже одобренные и прошедшие клинические испытания препараты крайне дороги. Для редких форм рака они таковыми и останутся, но иммунотерапия в целом станет в ближайшее время более доступна, как когда-то сотовые телефоны, превратившиеся из роскоши в обыденный гаджет. Будет набирать силу и превентивная медицина, базирующаяся на оценке генетических и средовых рисков (за рамками статьи осталось такое направление, как этнография рака, изучающая влияние образа жизни на увеличение или уменьшение заболеваемости). Но не стоит забывать, что рак – это самое наглядное и очевидное подтверждение теории эволюции Дарвина, поэтому гонка вооружений между людьми и мутантами вряд ли когда-то прекратится.
